Morricone s-a născut în Roma şi a urmat cursurile la Conservatorul Academiei Naţionale din Santa Cecilia, învăţând să cânte la trompeta şi studiind compoziţia cu Goffredo Petrassi. La început, el a dorit să compună muzică clasică modernă, dar acest lucru s-a schimbat când a fost invitat să realizeze aranjamente pentru melodii italiane, ceva total neobişnuit pentru el la acea vreme.
În 1956 s-a căsătorit cu Maria Travia. A început să compună muzică de film în 1962 dar a continuat să lucreze în compoziţia clasică şi aranjamente. În 1964 a început celebra sa colaborare cu regizorul Sergio Leone şi Bernardo Bertolucci. Pentru Leone a scris muzica din filmul A Fishful of Dollars şi a continuat cu o serie de \"western-uri spaghetti\". Până în 1968 a compus 20 de coloane sonore. Colaborarea sa cu Leone a fost una din cele mai durabile colaborari dintre un regizor şi un compozitor. A scris muzica pentru toate filmele lui Leone, de la A Fishful of Dollars la Once Upon A Time In America.
