S-a nascut pe 30 iulie 1959, in Brooklyn, New York. Pe perioada copilariei si adolescentei, a crescut peste tot prin tara, inclusiv in Hawaii, Colorado, si Miami. A studiat actoria sub indrumarea Soniei Moore de la teatrul Stanislavski din New York, si a lui Sharon Chatten, la Actor's Studio. A dus viata grea a unui actor din New York - aparand in filme de studenti, platindu-si facturile prin anii de munca, ca paznic la un club de dans, pana in 1984 cand s-a alaturat teatrului Stanislavski, si a castigat experienta intr-o serie de productii precum Mice and Men, The Petrified Forest, Sexual Perversity in Chicago, si The Indian Wants the Bronx. La Tv., D'Onofrio a primit aprecieri excelente pentru performantele lui in serialul Tv., The Equalizer. Lovitura de gratie a venit odata cu rolul Gomer Pyle in filmul lui Stanley Kubrick, Full Metal Jacket.
